在研乙肝新藥：ASGR1

慢性乙型肝炎病毒感染全球范圍內仍是一個未滿足的臨床需求，該感染每年導致全球約884000人死亡。臨床研究和臨床前研究均有證據表明有效的IFNγ+T細胞和IgGB細胞適應性抗病毒免疫應答能導致慢乙肝的功能性治愈，目前的治療手段的主要目標也是增加這些免疫介導的應答。

先前的研究表明，TLR8在產生IFNγ偏向的適應性免疫方面特別有效。與此結果相一致，TLR8激動劑小分子GS-9688口服給藥在慢性HBV感染動物模型中實現了血清學轉換，并表現出具有臨床活性跡象。但是，在實際臨床中，低于臨床前有效暴露量的情況下發生了劑量限制性毒性（包括腹瀉和嘔吐），推測出現這種情況可能是由于髓樣細胞的未靶向激活所致。

全身遞送的具有肝局部活性的TLR8激動劑具有更好地實現有效治療的潛力并導致功能性治愈。在本屆美國肝病學會年會上，研究人員描述了一款在研藥物——ASGR1-TLR8的活性，這是一種ImmunoTAC?治療藥物，由TLR8激動劑與針對肝臟受限的(liver-restricted)ASGR1的抗體偶聯而成，旨在達到上述目標。

研究評估了ASGR1-TLR8在體外以ASGR1依賴性方式激活人類免疫細胞的能力。在AAV-HBV小鼠模型中評估了小鼠替代物ASGR1-TLR8-S的抗病毒活性，包括定量抗病毒免疫應答和抗HBsAg抗體滴度。

研究結果顯示，ASGR1-TLR8以ASGR1和FcγR依賴性方式有效激活人骨髓細胞。髓樣細胞中強大的TLR8激動劑，通過分泌細胞因子和趨化因子，反過來推動干擾素γ+T細胞的激活。

在AAV-HBV模型中，ASGR1-TLR8-S具有強大的體內抗病毒活性，并伴有血清學轉換。ASGR1-TLR8-S治療顯著降低血液病毒DNA和HBsAg滴度。

經ASGR1-TLR8-S處理后，大多數動物產生了較強的抗病毒T細胞和B細胞免疫應答，抗乙肝核心抗原和S抗原干擾素γ+T細胞和抗-HBsAg+B細胞顯著增加，在大多數動物中實現了血清學轉換。

重要的是，與對照組相比，ASGR1-TLR8-S耐受性良好，血清ALT、體重或肝組織病理學沒有變化。

綜上研究發現，研究認為，通過TLR8激動劑在慢乙肝治療中的治療潛力的認識，以及此處研究提供的數據，支持將ASGR1-TLR8用在慢乙肝治療中進行開發。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

昨天傍晚一位關注這的朋友在微信告訴我，他獲得了自發性治愈（沒吃藥，乙肝表面抗原陰轉了，并且也產生了微量的抗體，雖然很少，但我相信后面他的抗體會逐漸升高，e抗原也陰轉并且出現e抗原抗體），真是替他感到高興，畢竟這種通過自身免疫把乙肝病毒搞定的情況真的像中彩票那樣的少見，因為在關注這的幾萬朋友中目前為止只有兩位告訴我他已經獲得了自愈，真的太不容易了，所以在此再次向兩位朋友表示祝賀。其他沒有獲得自愈的也不要氣餒，保重好身體，調整好心態，好心態健康品?。?！相信總會有科學家完全攻克乙肝的那天?。?！

信息源：ASGR1-TLR8,ANASGR1-DIRECTEDTLR8IMMUNOTAC(TM)THERAPEUTIC,ISAPOTENTMYELOIDCELLAGONISTWITHLIVER-LOCALIZEDACTIVITYFORTHETREATMENTOFCHRONICHBV