【會議擷萃】胡鵬教授：慢乙肝低病毒血癥的研究進展

編者按：2023年1月6日 - 8日，由中華醫學會、中華醫學會肝病學分會主辦，廈門市醫學會承辦的中華醫學會肝病學分會成立30周年大會暨2022年中華醫學會肝病學分會學術年會在廈門隆重召開。
1月7日上午，來自重慶醫科大學附屬第二醫院的胡鵬教授進行了有關“慢乙肝低病毒血癥的研究進展”的專題報告。肝霖君與您分享精彩內容。

一、國內外研究顯示，低病毒血癥發生率為20% - 40%2022年《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》指出，將接受ETV、TDF或TAF治療且依從性良好的慢乙肝患者，治療≥ 48周，用高靈敏度的定量PCR法（最低檢測限為10 - 20 IU/mL）仍可檢測到HBV DNA，但< 2000 IU/mL的這部分患者定義為低病毒血癥。

韓國的一項單中心、回顧性研究納入996例接受ETV治療> 1年的慢乙肝患者，結果顯示核苷經治慢乙肝患者中高達40%的患者伴有低病毒血癥。

中國福州一項共納入21614例慢乙肝患者的流行病學調研提示，我國有20%的核苷經治患者為低病毒血癥。

重慶醫科大學附屬第二醫院于2020年7月至2021年3月間納入1043例接受ETV、TDF或TAF治療的初治慢乙肝患者，中位治療時間為100周，結果提示治療后的低病毒血癥發生率分別為30.2%、34.9%及28.4%。

二、低病毒血癥增加慢乙肝患者的肝纖維化、終末期肝病及肝癌發生風險國內一項縱向研究納入163例基線時存在顯著纖維化（Ishak ≥ 3）的初治慢乙肝患者，接受ETV治療78周后有37例患者未獲得病毒學抑制，且大多數患者HBV DNA水平為20 - 200 IU/mL。多因素分析顯示，與HBV DNA陰性患者相比，第78周HBV DNA低水平陽性患者的肝纖維化進展風險升高了4.84倍（95% CI: 1.30 - 17.98, P = 0.019）。

韓國一項回顧性隊列研究納入875例接受1年ETV治療的初治慢乙肝患者，其中低病毒血癥患者5年HCC累積發生率顯著較高（14.3% vs. 7.5%, P = 0.015）,特別是在肝硬化患者中，HCC累積發生率顯著高于持續病毒學抑制的患者（23.4% vs. 10.3%, P = 0.001）。多因素分析顯示低病毒血癥是HCC發生的獨立預測因素（HR = 1.98, 95% CI: 1.28 - 3.06, P = 0.002）。

韓國一項回顧性研究納入565例伴低病毒血癥且確診HCC的慢乙肝患者，中位隨訪4.5年，伴低病毒血癥的HCC患者中相當一部分（61.7%）可能發生HBV復燃（HBV DNA ≥ 2000 IU/mL），多因素分析提示發生HBV復燃的低病毒血癥患者的生存率顯著低于獲得持續病毒學抑制的患者（HR = 1.71, 95% CI: 1.15 - 2.55, P = 0.007）。

中國的一項多中心、回顧性研究納入674例于2006年8月至2020年8月間接受抗病毒治療> 1年的慢乙肝患者；與獲得持續病毒學抑制的患者相比，伴低病毒血癥的慢乙肝患者5年及10年的終末期肝病（5年：7.73% vs. 0.77%；10年：15.85% vs. 5.52%，P = 0.000）與HCC（5年：4.49% vs. 0.33%；10年：12.44% vs. 5.11%，P = 0.009）發生風險均顯著更高。

三、低病毒血癥慢乙肝患者換用或加用其他治療方案可改善遠期結局《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》指出：對于抗病毒治療1年以上但仍存在低病毒血癥的慢乙肝患者，建議換用或加用強效低耐藥核苷類似物治療，或者聯合聚乙二醇干擾素α治療。

研究顯示，伴低病毒血癥的慢乙肝患者調整抗病毒治療方案可以顯著提高2年完全病毒學抑制率（調整 vs. 不調整：80.00% vs. 27.1%，P = 0.000）、降低10年終末期肝病累積發生率（調整 vs. 不調整：0% vs. 26.92%，P = 0.027），改善患者的遠期預后。

解放軍總醫院第五醫學中心的一項前瞻性研究納入247例ETV經治的低病毒血癥患者（HBV DNA 20 - 2000 IU/mL）,與繼續使用原治療方案相比，換用治療方案后低病毒血癥患者在12周（40.6% vs. 4.9%，P < 0.001）、24周（56.9% vs. 7.3%，P < 0.001）、48周（76.1% vs. 13.6%，P < 0.001）的完全病毒學應答率均顯著提高；12周（43.4% vs. 18.4%，P = 0.032）、24周（44.6% vs. 17.9%，P = 0.021）、48周（77.7% vs. 29.9%，P < 0.001）的ALT復常率也顯著提高。

北京佑安醫院的前瞻性隊列研究納入56例失代償期肝硬化患者，其中26例為低病毒血癥患者（HBV DNA < 2000 IU/mL），低病毒血癥患者換用治療方案后完全病毒學應答率明顯提高，整體隊列的血清學應答及肝功能均顯著改善，且安全性良好。

四、總結目前，國內外研究均顯示，約有30% - 40%的核苷經治慢乙肝患者存在低病毒血癥，而低病毒血癥與肝纖維化、終末期肝病及HCC發生風險相關，伴低病毒血癥患者的生存率低于持續獲得病毒學抑制的患者。對于抗病毒治療1年以上但仍存在低病毒血癥的慢乙肝患者，《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》中建議換用或加用強效低耐藥核苷類似物治療，或者聯合聚乙二醇干擾素α治療，臨床研究表明更換治療策略后能顯著改善患者的遠期結局，但仍需進一步研究以獲得更多的循證醫學證據。