乙肝交叉耐藥性，如何避免病毒跨越屏障？

雖然核苷酸類似物（NAs）的進展十分快速，包含拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等均是已被證明具有強效針對乙肝病毒復制的抑制藥物。但是，許多人對于這些NAs之間的交叉耐藥性問題，存在許多誤區，針對這些問題，小番健康簡要介紹兩種。

NUC方案仍然是全球首選乙肝治療方案，NAs能夠持續直接抑制體內乙肝病毒復制，改善CHB的肝功能，延緩并阻止慢性肝炎繼續進展。具備一些條件下，NAs還可以逆轉肝硬化，但是，并沒有清除乙肝復制模板cccDNA作用。所以，抗病毒治療藥物主要是通過長期口服來實現提高CHB的生存率，也是目前全球主要手段。

抗病毒藥物主要是兩種，核苷酸類似物（NAs）和干擾素（IFN），核苷類似物又可以分為兩大類，其中阿德福韋酯和替諾福韋酯是一類，拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定是一類，認識區分這兩大類細分的NAs，就可以知道同類藥物間存在近似的耐藥位點，即交叉耐藥性問題。

因為進入我國最早的核苷類藥物是拉米夫定，至今已有20年，也是用于CHB治療臨床經驗最豐富的抗病毒藥物。拉米夫定的廣泛使用后，也發現其次年后的高耐藥發生率問題，難以回避。國內外許多關于拉米夫定耐藥研究發現，連續使用拉米夫定四年，耐藥發生率約66%，所以，醫學界也在尋求拉米夫定耐藥發生后的挽救方案，一般是選擇其他核苷類藥物進行聯用。

恩替卡韋依然是2020年的一線乙肝抗病毒藥物，因為它的抗病毒作用很強，耐藥率很低，也被乙肝藥學界成為高耐藥屏障藥物。小番健康解釋一下，高耐藥屏障指的是體內乙肝病毒很難跨過這道屏障，所以使用恩替卡韋的CHB少見耐藥性。談到這里，相信許多人會以為，拉米夫定耐藥后可以使用恩替卡韋，實際上并非如此。

因為恩替卡韋和拉米夫定屬于同一類核苷酸類似物，假如以往長期使用拉米夫定產生耐藥時，就是留給體內病毒跨過這類核苷類藥物屏障的橋梁，所以，在拉米夫定耐藥時，如果選擇恩替卡韋后，假如再發生兩個位點的變異，體內乙肝病毒隨即又會出現耐藥。簡單得講，原本如果初始治療選擇恩替卡韋治療，是符合新版指南規范的，即高耐藥屏障藥物。

但是，如果初始治療選擇的是拉米夫定治療，隨后產生耐藥再選擇恩替卡韋，那么恩替卡韋的抗病毒效果隨即會被削弱。如果按照這種藥物調整方案，耐藥發生率也會不斷上升，而并不像初始治療選擇恩替卡韋那樣具備較高耐藥屏障。國內外許多研究表明，這種方案經過治療后的第五年，耐藥發生率可達到51%。

所以，小番健康介紹了核苷酸類似物之間是有細分的，其中拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定是一類，假如曾經使用拉米夫定，今后就不會再使用恩替卡韋進行治療。無論是否存在拉米夫定耐藥，更換為恩替卡韋后的耐藥發生率也是顯著高于初期時的。通過小番健康對于乙肝主流核苷酸類似物的耐藥選擇解釋，能夠理解為何肝病臨床醫生是這樣進行調整藥物方案。

小番健康結語：同一類核苷類藥物發生耐藥后，不宜再選擇同類NAs，這是《慢性乙肝防治指南》中詳實提到的規范。主要理由是，比如拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定具有相近的耐藥位點，假如使用相近耐藥位點藥物等于給體內病毒搭建一個跨過藥物屏障的橋梁。通過理解這個問題，就會知道交叉耐藥性，今后理解核苷酸類似物之間的區別。