Arbutus宣布：終止在研乙肝新藥AB

業界領先的乙型肝炎病毒治療解決方案公司 Arbutus Biopharma 2月10日宣布，公司決定終止在研乙肝新藥 AB-452 的研發工作，AB-452 是公司的第一代可口服使用的乙肝病毒（HBV）特異性RNA-去穩定劑（RNA-destabilizer），終止該款藥物研發后公司將繼續研究和開發第二代HBV RNA-去穩定劑的研發工作。

2018年10月 Arbutus Biopharma 公司宣布，決定推遲啟動已經計劃好的 HBV RNA-去穩定劑 AB-452 旨在評估安全性的28天用藥 Phase 1a/1b 期臨床試驗工作。做出該項決定是基于在一項為期90天的臨床前安全研究中兩個樣本的發現。自該發現之后，Arbutus 已經擴大審查回顧范疇并進一步表征這些臨床前研究發現，包括重復該項為期90天的安全性研究。

Arbutus 首席科學官 Michael J. Sofia 博士表示，“在回顧審查了所有臨床研究數據之后，以及跟外部監管人員和臨床前專家溝通之后，我們決定不再推進 AB-452 的研發。然而，我們仍然相信，HBV RNA去穩定劑作用機制仍然是非常有說服力的，并具備口服使用的潛力。我們打算在這一領域大力開發下一代化合物?！?/p>

Arbutus 還重申了其處于早期研發階段的 AB-729 和 AB-836 的指導更新。B-729 是一種皮下注射的RNAi干擾劑，已在臨床前模型中被證明能降低病毒抗原，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的表達，并抑制HBV復制。2019 年 7月，公司啟動了AB-729的單劑量和多劑量 Phase 1a/1b期臨床試驗，旨在研究 AB-729 在健康志愿者和慢性乙型肝炎（CHB）患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。健康受試者單劑量組的初步安全性數據和慢乙肝受試者單劑量組的安全性和有效性數據預計將在本季度末公布。

對于Arbutus 的下一代衣殼抑制劑 AB-836，公司預計在年底前完成IND研究。公司認為，與上一代衣殼抑制劑 AB-506 相比，該化合物具有提高療效和增強抗耐藥性的潛力。

Arbutus 公司總裁兼首席執行官 William H.Collier 表示，“Arbutus 公司仍致力于開發一系列具有不同作用機制的藥物，從而可用于聯合治療慢性乙型肝炎。公司有望實現2020年的關鍵管線目標；我們期待本季度晚些時候公布 AB-729 的初步安全性和有效性數據，并在年底前完成AB-836的IND啟用研究?！?/p>

關于RNA去穩定劑

小分子HBV-RNA去穩定劑是可口服使用的能引起HBV-RNA去穩定和最終降解一種制劑。這些藥物可導致全細胞系統和動物模型中HBsAg、HBeAg、pgRNA和核心蛋白的減少。這些化合物擁有選擇性影響 HBV VS. 其他 RNA 或 DNA 病毒，并對各型HBV病毒均具有作用。HBV RNA去穩定劑與其他抗HBV藥物作用機制相結合，已顯示出疊加效應。

關于AB-729

AB-729 是一種靶向肝細胞的RNA干擾（RNAi）治療制劑，使用 Arbutus 的新型共價偶聯N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）遞送技術，可實現皮下遞送，該藥有望每月僅需給藥一次。在臨床前模型中，AB-729 抑制病毒復制并減少所有HBV抗原，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。降低HBsAg被認為是重新喚醒患者免疫系統以應對病毒的關鍵先決條件。

關于AB-836

AB-836 是一種口服使用的乙肝病毒衣殼抑制劑。乙型肝炎病毒核心蛋白組裝成一個衣殼結構，這是病毒復制所必需的。目前的HBV護理治療標準，主要是通過抑制病毒聚合酶起作用的核苷（酸）類似物，該類藥物可顯著減少病毒復制，但不能完全根除。衣殼抑制劑通過阻止功能性病毒衣殼的組裝來抑制復制。它們還被證明可以抑制病毒生命周期中的脫衣步驟，從而減少新的共價閉合環狀DNA（cccDNA）的形成，cccDNA是存在于細胞核中的病毒庫。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！