【臨床治愈集結號】“不確定期”臨床治愈病例發表：一例ALT正常但存在明顯肝損傷的HBeAg陽性慢乙肝患者經短期治療后獲得臨床治愈

編者按：2022年12月2日 - 3日，由中國肝炎防治基金會、西安醫學會肝病學分會主辦，西安交通大學第二附屬醫院承辦的第八屆“絲路肝病論壇”暨2022西安醫學會肝病學分會學術年會在西安召開。

12月2日上午，延安大學附屬醫院徐光華教授在會議上做了關于《慢乙肝耐受期患者抗病毒治療的探索》的專題報告。肝霖君與您分享精彩內容。

一、免疫耐受期治療現狀與背景

免疫耐受期定義

雖然國內外各大指南對免疫耐受期的定義存有差異，但總體上以HBV DNA高水平、HBsAg和HBeAg陽性、ALT和肝組織學正常的這類人群稱作免疫耐受期患者。并且2019版中國慢乙肝防治指南和2017 EASL擴大了抗病毒治療范圍，對年齡> 30 歲或有肝硬化/肝癌家族史的免疫耐受期患者推薦抗病毒治療。

免疫耐受期患者的流行病學

全球HBsAg流行率為3.9%，慢性HBV感染者預計2.92億例。我國HBsAg流行率為6.1%，慢性HBV感染者約8600萬例。其中我國免疫耐受期患者1584萬例，約占18%，可見免疫耐受期患者人口基數之大。

相關研究發現免疫耐受期患者隨年齡的增長呈下降趨勢，在20歲以下、20～40歲、40歲以上人群占比分別為86%、28%、10%。這表明免疫耐受期患者主要集中于青壯年時期。

二、免疫耐受期抗病毒治療爭議

目前，關于免疫耐受期患者是否需要開展抗病毒治療仍存在較大的爭議。

一項臺灣前瞻性隊列研究（REVEL-HBV）表明，HBV DNA水平與肝癌（HCC）發生風險明顯相關，回歸分析提示高病毒載量是肝癌發生的高危因素，且HBV DNA水平越高，肝硬化風險也越高。

韓國峨山醫學中心隊列研究納入了HBeAg陽性、HBV DNA ≥ 2.0 × 10 IU/mL、初治、非肝硬化慢乙肝患者共計4535例。其中免疫耐受期（ALT < 1 × ULN）413例，免疫活動期（ALT > 2 × ULN）1497例，輕度活動期患者（ALT = 1 - 2 × UNL）1141例。結果顯示，未治療的免疫耐受期患者累積肝癌發生率和死亡或移植發生率顯著高于治療患者。

并且已有多項研究顯示ALT正常患者并非真正意義處于免疫耐受期，經肝活檢存在相當比例的顯著肝纖維化，這說明這部分患者疾病進展風險較高。

而一項肝癌預測模型的研究表明，實現HBsAg清除能顯著降低肝癌發生風險，肝癌年發生率可低至0.86%。

三、免疫耐受期抗病毒治療研究探索

為了盡快實現WHO提出的2030年“消滅肝炎”目標：病毒性肝炎的發病率減少90%，病毒性肝炎相關死亡率減少65%。對于免疫耐受期患者的治療刻不容緩，徐光華教授和何英利教授團隊發表了一項經肝活檢確定的免疫耐受期患者接受抗病毒治療相關研究。

該回顧性隊列研究納入2013年至2018年在延安大學附屬醫院完成肝活檢的初治慢乙肝患者171例，根據ALT和肝活檢數據將患者分為免疫耐受期（IT）、輕度活動期（MA）和免疫活動期（IA），各組患者進一步細分為治療組和未治療組。主要療效指標為病毒學應答、HBeAg血清學轉換、HBsAg清除、ALT正?；透斡捕葯z測正?；?。

研究結果表明：治療組患者獲得病毒學應答的比例顯著高于未治療組。治療組中26.6%患者發生HBeAg血清學轉換，未治療組為0%。免疫耐受期治療組中95.5%患者維持ALT正常，100%維持肝硬度檢測正常。接受治療的IT、MA和IA患者中肝硬度測定值（LSM）下降≥1 kPa的比例分別為27.3%、50%和64.4%，未治療組分別為2.6%、5.9%和0%。

各組HBV DNA、HBeAg、HBcAb、LSM水平在治療后均顯著下降。

IT治療組患者的LSM值從基線到療效終點一直保持正常，無顯著差異，MA和IA治療組的LSM值從基線到療效終點均降低，IT、MA和IA期未治療組的LSM值則明顯升高。對于高病毒載量的慢乙肝患者，無論病程分期如何，均應考慮抗病毒治療，以減少對肝細胞的進一步損害。高病毒載量的慢乙肝患者經抗病毒治療后肝纖維化程度降低，能夠有效阻止肝組織學進展。

四、總結

總體而言，國內外指南關于免疫耐受期的標準大同小異。多項研究表明未治療的HBV DNA陽性、ALT正常的免疫耐受期患者存在較高的疾病進展風險，如顯著肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。這類患者若盡早接受抗病毒治療可獲得較高的病毒學應答率，顯著改善遠期不良結局。為助力我國盡早達成WHO 2030目標，有必要對免疫耐受期患者進行密切監測與治療。

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