Assembly Biosciences：二代HBV核心抑制劑ABI

ABI-H3733(3733)是AssemblyBiosciences公司正在開發的一款用于慢性乙型肝炎病毒感染治療的第二代HBV核心抑制劑，與第一代藥物相比，具有更高的效力和更好的抗耐藥性。在即將召開的2021年美國肝病學會年會上，研究人員公布了這款藥物進行的首次人體臨床試驗數據。

研究納入了40名健康志愿者作為受試者進行口服ABI-H3733以評估其安全性和藥代動力學(PK)；共分為5組，每組8名受試者，ABI-H3733：安慰劑(PBO)的比例為6:2。有3組評估了口服液體制劑的單一100mg、250mg、500mg劑量用藥；有1組評估250mgQD，連續5天口服液體制劑用藥；有1組評估了片劑的單次300mg劑量。通過體檢、不良事件(AE)和實驗室參數評估安全性。ABI-H3733藥代動力學(PK)采用液相色譜質譜法測定。

研究結果顯示，40名受試者參加并完成了研究：33名(83%)男性；20(50%)白種人；年齡20-61歲，BMI19-30kg/m2。ABI-H3733耐受性良好，沒有嚴重的AE或死亡。12/30(40%)名接受ABI-H3733者和3/10(30%)名接受PBO者報告了AE，均為1級。最常見的AE是頭痛（3/30[10%]名ABI-H3733接受者；1/10[10%]PBO接受者）和惡心（3/30[10%]名ABI-H3733接受者）。沒有3級或4級實驗室異常。

ABI-H3733被迅速吸收，t1/2為18.4-23.8小時。對于口服液體制劑，100和250mg單劑量之間的暴露量成比例增加。單次給藥的平均Cmax范圍為2,121-4,156ng/mL，多次給藥后為11,270ng/mL。單次給藥后平均AUC0-last為46,380-12,8600h*ng/mL，多次給藥后平均AUC0-tau為206100h*ng/mL。給藥5天后蓄積率為3.3。

300mg片劑的暴露量低于250mg液體制劑，單次給藥后平均Cmax為1,346ng/mL，AUC0-last為39,390h*ng/mL。片劑的Cmin為1,190ng/mL(2454nM)，比抑制cccDNA形成的蛋白結合調整EC50（protein-bindingadjustedEC50）(444.2nM)高5.5倍。

綜上，研究認為新型第二代核心抑制劑ABI-H3733是一種安全、耐受性良好，單次和多次口服后具有良好藥代動力學(PK)特征的藥物。超過體外EC50值的血漿濃度可抑制cccDNA的形成，并可通過qd劑量有效地抑制HBV。研究人員正在對其他固體劑型進行評估，以提供與口服液制劑可比的暴露情況。

目前AssemblyBiosciences公司除了ABI-H3733已經進入人體臨床外，還有最早進入人體臨床的Vebicorvir(ABI-H0731）已經在Phase2期，不過已公布的臨床研究顯示Vebicorvir停藥后病毒會快速反彈（查看介紹：AASLD2021：在研乙肝新藥ABI-H0731停藥后乙肝病毒pgRNA等快速反彈），所以單藥治療無望；另一款同樣進入2期的ABI-H2158(2158)由于試驗過程中受試者出現與藥物誘導肝毒性相一致的ALT水平持續升高已被公司終止研究（查看介紹：突發！正在進行II期臨床在研乙肝新藥ABI-H2158涼涼......）；而已公開的ABI-4334(4334)要到2022年才會進入人體臨床。所以，只能繼續加油吧?。。。ǜ喔尾⌒滤幯芯啃畔⒕凑堦P注“肝臟時間”微信公眾號）！