在研乙肝新藥JNJ

國內有三款在研乙肝新藥獲得國家藥品監管部門的同意納入了我國的突破性治療藥物程序，分別是西安楊森的JNJ-73763989（JNJ-3989）注射液和JNJ-56136379（JNJ-6379）片、葛蘭素史克的GSK3228836（GSK836）注射液。

自這幾款藥物進入突破性治療公示以來，后臺就有很多朋友在問這幾款藥物，讓介紹介紹，問治愈慢乙肝是不是很快就可以實現，甚至還有問在哪里可以買到的。哈，徹底治愈是不可能那么快的，買？都沒上市還在做臨床試驗的藥去哪買？

后臺問的那些問題我就不一一回復了，今天的內容，希望能解答部分疑問。

什么是突破性治療藥物?

我國藥監部門發布的《突破性治療藥物工作程序（征求意見稿）》指出，藥物臨床試驗期間，用于防治嚴重危及生命的疾病或者嚴重影響生存質量，且尚無有效防治手段或者與現有治療手段相比有充分證據表明具有明顯臨床優勢的創新藥或改良型新藥，申請人可以在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段，通常不晚于Ⅲ期臨床試驗開展前申請適用突破性治療藥物程序。

哪些藥物可申請納入突破性治療藥物程序？

1.用于防治嚴重危及生命的或者嚴重影響生存質量的疾?。ㄒ韵陆y稱嚴重疾病）。嚴重疾病是指關系患者的生存，病情發展不可逆，顯著影響日常生理功能的疾病，如果不治療會更加嚴重。

2.對于尚無有效防治手段的，該藥物可以提供有效防治手段；或，與現有治療手段相比，該藥物具有明顯臨床優勢，即單用或與一種或多種其他藥物聯用，在一個或多個有臨床意義的療效指標上有顯著改善。具體包括以下任一情形：

（1）尚無有效防治手段的，該藥物與安慰劑或良好證據的歷史對照相比，在重要臨床結局上具有顯著臨床意義的療效。

（2）與現有治療手段相比，該藥物具有更顯著或更重要的治療效果（如：該藥物治療可獲得完全應答，而現有治療僅可獲得部分應答）；臨床試驗可在未經治療的患者或對現有治療不應答的患者中進行。

（3）與現有治療手段或良好證據的歷史對照相比，該藥物與現有治療手段聯合使用較現有治療手段產生更明顯或更重要的療效。臨床試驗可在未經治療的患者或對現有治療不應答的患者中進行。

（4）現有治療僅能治療疾病癥狀，而該藥物可對病因進行治療且具有顯著臨床意義的療效；已有數據顯示該藥物長期治療可能帶來持續的臨床獲益。

（5）現有治療僅能改善癥狀，而該藥物可逆轉或抑制疾病進展。

（6）與現有治療療效相當，但該藥物具有與嚴重不良反應相關的重要安全性優勢。

新型慢性乙型肝炎治療藥物納入突破性治療藥物有什么要求？

現階段批準的慢性乙型肝炎治療藥物只能部分滿足需求，但還很難滿足大范圍人群的臨床需求，急需更好藥物，急需突破性治療藥物！

我國首部《慢性乙型肝炎臨床治愈（功能性治愈）專家共識》對現階段的慢乙肝治療提出了更高的治療目標——功能性治愈【（臨床治愈），完成有限療程治療后，血清乙肝表面抗原（HBsAg）和HBVDNA持續檢測不到，HBeAg陰轉，伴或不伴HBsAg血清學轉換，殘留cccDNA可持續存在，肝臟炎癥緩解和肝組織病理學改善，終末期肝病發生率顯著降低】，全球業界針對該目標基本一致。

相對以往治療強調HBVDNA陰轉、HBeAg血清學轉換等目標不同，功能性治愈在既往要求基礎上對血清乙肝表面抗原（HBsAg）陰轉也提出了要求，而現有藥物對HBsAg作用非常有限，甚至毫無作用！他們很難達到廣泛的功能性治愈目標。

從目前掌握的全球在研乙肝新藥情況來看，幾乎都瞄準了HBsAg這一靶點甚至同時針對更多靶點，也即意味著新開發針對慢性乙型肝炎治療的藥物若對HBsAg沒有作用估計都不好意思去申請臨床試驗，監管部門想去批準這類臨床試驗估計也很為難。

所以，作為全球乙肝病毒感染者最多的國家，新開發藥物對HBsAg的要求，至少是降低或陰轉甚至出現血清學轉換，否則根本沒辦法進入我國的突破性治療藥物程序。

看看獲得我國突破性治療藥物程序的幾款在研乙肝藥物

1）西安楊森的JNJ-73763989（JNJ-3989）注射液

這是一款采用RNAi（RNA干擾）技術研發的在研藥物，最初是由Arrowhead公司研發，后來2018年10月強生旗下的楊森制藥（JanssenPharmaceuticals）給“買”了過來。

JNJ-73763989（JNJ-3989）注射液在Arrowhead手里的時候并不叫這名字，而是叫ARO-HBV。沒辦法，兒子都賣了，還不允許別人給買來的兒子取個新名字？

看到ARO-HBV這個代號是不是很容易就聯想到了點什么？是的！曾今大名鼎鼎的ARC-520和ARC-521（可以在肝臟時間微信公眾號歷史文章中查看以前發過這兩款藥物的數據），多少人為之瘋狂，不過可惜，都沒了。今天我們看到的ARO-HBV是ARC-520和ARC-521的升級版，是Arrowhead的第三代產品。

該款藥物既往有較多臨床數據發布，在肝臟時間微信公眾號發過的內容中都可以找到，看下近期發布的一些數據。

我國香港大學瑪麗醫院袁孟峰教授等研究人員在印度尼西亞巴厘島舉辦的2020亞太肝病年會上發表的評估AROHBV（JNJ-3989）+JNJ-6379+核苷（酸）類似物三聯療法在慢乙肝中的探索性研究結果顯示（詳細內容：APASL2020：基于AROHBV(JNJ-3989)三聯療法可使部分慢乙肝HBsAg快速下降），慢乙肝患者對三聯治療的耐受性良好，沒有觀察到發生死亡、中止治療、重度/嚴重不良事件或臨床顯著的生命體征/實驗室異常，其中有2例不良事件報告（輕度呼吸道感染，與治療無關）。

12名接受JNJ-3989（分別在第1天、第29天和第57天皮下注射200mg，共3劑）+口服JNJ-6379（250mgQD）治療12周，繼續核苷（酸）類似物治療的慢乙肝患者治療期間的病毒學指標變化如圖所示。（該項研究計劃隨訪一年，截止數據公布時的隨訪時間為17-64天）

第85天和第113天，HBsAg水平分別下降1.4±0.12logIU/mL（12例）和1.8±0.11logIU/mL（7例）。

同期由新西蘭研究人員公布的該藥低劑量（25和50mg）組聯合核苷（酸）類似物治療的研究數顯示，低劑量組的效果要較高劑量組（100mg、200mg、300mg和400mg）的效果要遜色（詳細內容APASL2020：在研乙肝新藥AROHBV(JNJ-3989)聯合NA擴充隊列研究結果公布）。

在隨后的歐肝會上，新西蘭研究人員公布了他們采用JNJ-3989（3個月劑量25mg-400mg）+核苷（酸）類似物（NA）聯合方案治療患者的9個月隨訪數據（詳細內容EASL2020：在研乙肝新藥JNJ-3989(AROHBV)9個月隨訪數據公布）。22/39（56％）名患者的HBsAg持續降低（在最后一次JNJ-3989給藥后約9個月，第336天，大于等于1.0log10降低，圖）；持續抑制的患者平均HBsAg降低量為1.74（平均；范圍：0.77;1.00–3.38），非持續抑制的患者平均HBsAg降低量為0.61（0.06;0.15–0.96）。

2）西安楊森的JNJ-56136379（JNJ-6379）片

JNJ-56136379（JNJ-6379）是楊森（Janssen）研發的一款HBV衣殼蛋白裝配抑制劑，此前發布的2期臨床數據顯示，未經治HBeAg陽性慢乙肝患者JNJ-6379250mg+NA治療在24周時平均(SE)HBsAg下降0.40(0.15)log10IU/mL；JNJ-6379+NA治療HBeAg陽性患者HBsAg相較于基線降低大于0.3log10IU/mL的為8/23(35%)；JNJ-6379+NA治療個體HBsAg最大降低為1.28log10IU/mL（詳細內容：EASL2020：在研乙肝新藥JNJ-6379部分2期臨床結果公布）。

由于該藥單藥對HBsAg的作用較弱，所以，公司決定停止了該藥單藥治療慢乙肝的臨床開發，目前是采用跟AROHBV（JNJ-3989）、NA類、干擾素類等進行二聯三聯甚至四聯用藥的研究。此次國內進行的也是如此。

3）葛蘭素史克的GSK3228836（GSK836）注射液

GSK3228836（GSK836）是一款反義寡核苷酸(ASO)，最初是由IonisPharmaceuticals公司研發，代號為Ionis-HBVRx（ISIS505358），GSK收了后改名為GSK3228836（GSK836）。

與該款藥物同時開發的還有一款反義寡核苷酸(ASO)GSK3389404（GSK404，IONIS-HBV-LRx），該款藥物跟GSK3228836（GSK836）的區別是，GSK404與N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯，而GSK836沒有偶聯。

按照研究人員的推測，偶聯的效果應該會比非偶聯的要好，可實際臨床他們還是挨了一把教訓，GSK836更優秀（查看詳細內容：HepDART2019：GSK在研乙肝新藥GSK836和GSK404哪個效果更好？），于是，毫無疑問，GSK404被放棄了。

據發表的臨床數據顯示，在第1、4、8、11、15和22天皮下注射GSK836（150mg和300mg），在第29天時，未經治患者分別接受GSK836150mg(n=6)和300mg(n=12)用藥后，平均HBsAg變化為–0.504±0.5656log10IU/mL和–1.556±1.3787log10IU/mL。

3名患者（300mg）的HBsAg降低大于3log10IU/mL，其中2名患者的HBsAg低于檢測下限。在接受150mg或300mgGSK836治療的18名未經治患者中，有9名患者在第29天的HBsAg下降大于0.5logIU/mL。

在接受核苷（酸）類似物（NA）治療的患者中，第29天時GSK836(300mg，n=5)用藥組的平均HBSAg降低為-1.986±1.7986log10IU/mL(n=5)。在接受核苷（酸）類似物（NA）治療的患者中，有3/5的患者在第29天時HBsAg下降大于3.0log10IU/mL；有2例患者在治療期間或第36天時HBsAg低于檢測下限（詳細內容AASLD2020：在研乙肝新藥GSK836不僅能降HBsAg還能降HBVRNA等病毒標志物）。并有部分患者用藥后誘發了機體產生免疫應答（詳細內容：EASL2021：在研乙肝新藥GSK836可快速降低HBsAg并誘導機體產生免疫應答）。

不難看出，獲得納入我國突破性治療藥物程序的這幾款在研乙肝藥物相對現有藥物而言在降低乙肝表面抗原（HBsAg）上的作用非常有優勢（希望不是快速降低快速反彈！）：JNJ-3989+JNJ-6379+NA三個月用藥即可觀察到HBsAg快速降低，而GSK836+NA更是用藥一個月便觀察到HBsAg快速降低，甚至有部分患者完全檢測不到HBsAg。

于是，有人開始說了，這些都是小樣本的數據，根本不可靠，有本事做個幾百幾千人的試驗看看。你這不是腦子進水么？有沒有看申請突破性治療藥物工作程序中要求之一——通常不晚于Ⅲ期臨床試驗開展前申請適用突破性治療藥物程序！做了幾百幾千個還用申請你的突破性治療藥物程序，有那么好的數據都可以直接申請優先審評上市了。

這三款獲批了之后什么時候可以上市？先做完臨床試驗再說，看看幾百人的臨床試驗數據再說。

預計達到什么樣的效果可以批準上市？這似乎還沒有個官方標準吧，能讓30%的人實現HBsAg陰轉給不給上市呢？40%呢給不給？20%呢你還給不給？所以這個還是問專家吧，我不知道。

HBsAg陰轉甚至出現血清學轉換之后對出現病毒反彈的時間有沒有要求？目前暫時沒有看到有這方面的要求，目前掌握的臨床隨訪數據似乎還比較支持這些藥物的繼續開發推進。

除了這幾款獲得批準，還有哪些可能有機會也獲得批準的？前面說過，能不能批準首先得看對HBsAg有沒有作用，沒有作用的就不用想了。哪些有作用呢？而且作用還比較強呢？

那個“很厲害的”核酸聚合物（NAP）REP2139-Mg或REP2165-Mg你們不來中國搞搞？讓我們一起看看嘛？Vir-2218+Vir-3434你們要不要也來中國搞搞？還有AB-729+VTP-300+NrtI？對咯，還有古巴的那款治療性乙肝疫苗NASVAC（ABX203）...........反正你們看著對HBsAg表現還可以的鄙人覺得都可以來試試，畢竟成功了就等著數錢，失敗了就回去種田?。ǜ喔尾⌒滤幯芯啃畔⒕凑堦P注“肝臟時間”微信公眾號）！