EASL2021：在研乙肝新藥GST

目前使用的治療慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法很少能實現乙肝血清表面抗原(HBsAg)的陰轉。然而，HBsAg的陰轉被認為是現階段最佳的治療終點之一，實現免疫功能的恢復和病毒的控制。

GST-HG131是一種抑制乙型肝炎病毒(HBV)基因表達的小分子抑制劑，在體外和HBV小鼠模型中均能顯著降低乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和HBVDNA水平。在近日舉辦的歐洲肝病學會年會上，廣生堂公司等機構的研究人員報告了GST-HG131的臨床前特征，目前GST-HG131正在進行PhaseI期臨床評估。

使用ELISA、qPCR和Northern印跡，在HepG2.2.15細胞和原代人肝細胞（PHH）中測定了GST-HG131對HBsAg、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、HBVDNA和HBVRNA的影響。末端核苷酸轉移酶4B(TENT4B)結合和抑制測定如先前所述進行（Nagpal等人，CellStemCell20204；26(6)：896-909）。在AAV-HBV小鼠模型中評估了體內抗病毒功效。

研究結果顯示，在無細胞毒作用(CC50>100μm)條件下，GST-HG131能有效抑制HepG22.15細胞分泌HBsAg(EC50=3.4±nM)、HBeAg(EC50=8nM)和HBVDNA(EC50=3.3±1.7nM)，并與恩替卡韋聯合應用具有疊加作用。

GST-HG131的抗病毒作用不受50%人血清的顯著影響（EC50倍數變化=1.5）。PHH對HBsAg和HBeAg的分泌也受到強烈抑制，EC50值分別為18nM和19nM）。

在細胞培養實驗中，GST-HG131以濃度依賴性方式顯著降低了HBV2.4/2.1kbRNA以及3.5kb前基因組RNA的水平，盡管程度較小。結果顯示GST-HG131結合重組TENT4B，并在體外有效抑制其酶促功能，破壞mRNA的聚腺苷酸化尾部。在九個人類細胞系和原代細胞（CC50>10microM）中沒有觀察到顯著的細胞毒性。

GST-HG131對HBV的抑制是特異性的，因為沒有其他被測的DNA和正鏈/負鏈RNA病毒被抑制。在AAV/HBV模型中，GST-HG131在給藥28天后，血清HBsAg呈劑量依賴性下降(~1log10)。與替諾福韋聯合使用可產生疊加活性。GST-HG131耐受性良好，對動物體重無明顯影響。

綜上數據，研究認為GST-HG131是一種新型的、可口服利用的HBV基因表達抑制劑。它具有出色的體外抗病毒效力和體內功效，并且在嚙齒動物中具有良好的耐受性。GST-HG131抗病毒作用的分子機制包括強烈抑制HBsAg分泌，涉及與TENT4B結合和抑制，導致HBVmRNA的聚腺苷酸化尾部縮短，從而加速其降解。有必要進一步開發用于慢性HBV感染的GST-HG131。目前GST-HG131正在進行PhaseI期臨床評估。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！