EASL2021：ArbutusBiopharma在研乙肝新藥AB

慢性乙型肝炎病毒感染的全球流行造成了巨大的醫療負擔，目前僅限于核苷（酸）類似物(NAS)和聚乙二醇化干擾素-α的治療較難取得令人滿意的效果。需要有更好治療潛力的抗病毒藥物。衣殼蛋白抑制劑在臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果。

AB-836是一款由臨床階段生物制藥公司ArbutusBiopharma開發用于慢乙肝治療的新型HBV衣殼抑制劑，已于今年3月中旬獲得監管部門的批準開展Phase1a/1b期臨床試驗。在近日舉辦的歐洲肝病學會年會上，研究人員首次公布該款新型HBV衣殼抑制劑在體內外抗HBV活性的研究結果。

采用HepDE19細胞進行藥效及作用機制研究。在HepG2/質粒DNA轉染系統中檢測HBV基因型(GT)以及核心和NA耐藥變異株。在HBV感染的HepG2-hNTCP細胞和原代人肝細胞(PHH)中檢測其對cccDNA構建的影響。利用與核心蛋白結合的AB-836化學型(CP-Y132A)的X射線晶體學數據對AB-836進行了電子對接。在嚙齒動物和非嚙齒動物中進行了藥代動力學(PK)特性評估。采用HBV流體動力注射(HDI)小鼠模型進行體內藥效研究。

研究結果顯示，AB-836對乙型肝炎病毒復制有抑制作用，EC50值為0.01μM，無明顯細胞毒性(CC50>25μM)。40%人血清的存在會使效價略有下降(2.3倍)。AB-836誘導形成不含pgRNA和rcDNA的空衣殼顆粒。

在新生乙型肝炎病毒感染系統中，AB-836可抑制cccDNA的建立和HBsAg的產生，其EC50值分別為0.18μM和0.20μM。

AB-836對基因A到H型的菌株表現出泛基因型活性。AB-836與CP-Y132AX射線結構對接后，顯示出其化學類型特有的結合模式。

核心變異體Y38F、I105V和T109M的效價沒有顯著下降(≤2倍)；L30F和I105T的效價略有下降(<10倍)；而L37Q和T33N/Q的效價下降幅度更大(20-65倍)。NA耐藥變異株對AB-836仍然完全敏感。

PK結果顯示，大鼠、狗、猴和小鼠的全身清除率較低，口服生物利用度為30-100%。在HBVHDI小鼠模型中，口服AB-836(3mg/kg和10mg/kg，每日一次)可產生劑量依賴性的抗病毒效應，治療7天后血清HBVDNA下降2.5log10。

綜上，研究認為AB-836是一種新型的II類衣殼蛋白抑制劑，在體內外對HBV顯示出較強的選擇性抑制作用，具有與核心蛋白獨特的結合方式，具有良好的臨床前應用前景。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！