「期刊導讀」AP&T：HBcrAg水平可對慢乙肝患者疾病進展風險進行有效分層

編者按：慢乙肝患者有進展為肝硬化、肝癌甚至死亡的高風險。對于指南未明確推薦進行抗病毒治療的慢乙肝患者如何利用生物學標志物更好地預測其疾病進展，進行有效疾病風險分層管理很有必要，可指導臨床抗病毒治療決策。

最近國立臺灣大學的高嘉宏教授團隊發表在AP&T上的最新研究顯示對于ALT正常的HBeAg陰性慢乙肝患者，HBcrAg水平越高，肝硬化及其并發癥和相關死亡發生風險越高。對于其中中等病毒載量的患者，HBcrAg≥10KU/mL與疾病進展風險（肝硬化、肝炎復發、HBeAg陰性肝炎）顯著相關。

研究方法

共納入1673例ALT正常（ALT<40U/L）的初治非肝硬化HBeAg陰性慢乙肝患者，探討了基線HBcrAg水平與所有患者肝硬化發生之間的關系，以及中等病毒載量的慢乙肝患者中較高的HBcrAg水平（≥10KU/mL)與升高的疾病進展風險是否相關。

基線特征

1673例患者中男性占56.25%，HBcrAg<10KU/mL的患者占64.08%，其中26.60%的患者為中等病毒載量（HBVDNA水平為2000-19999IU/mL)，19.55%為高病毒載量（HBVDNA>20000IU/mL)。FIB-4評分<1.29的患者占絕大多數，為62.9%。

隨訪26639.13人·年，平均隨訪15.92±4.93年。整個隨訪期間，104例患者發生肝硬化，發病率為0.39/100人·年。78.9%的肝硬化是通過腹部超聲診斷，12.5%通過食管或胃底靜脈曲張診斷，部分是通過肝臟組織學和纖維掃描診斷。

研究結果

01 HBcrAg水平越高，肝硬化發生風險越高

較高的HBcrAg水平與肝硬化風險增加相關（P<0.001)。與HBcrAg<10KU/mL的患者相比，HBcrAg水平為10-99KU/mL和≥100KU/mL的患者的HRs(95%CI)分別為2.82(1.77-4.48)和6.17(3.78-10.07)。

調整年齡、性別、HBVDNA/HBsAg、HBV基因型和FIB-4水平后，較高的HBcrAg水平仍然與肝硬化發生獨立相關。

對于1395例ALT持續正常（ALT正常>1年）的患者，87例患者發展為肝硬化。HBcrAg水平與肝硬化風險的相關性與上述保持一致。與HBcrAg<10KU/mL者相比，HBcrAg水平在10-99KU/mL和≥100KU/mL的患者的HRs(95%CI)分別為3.32(1.99-5.52)和7.35(4.28-12.64)。

對于102例在發生肝硬化前接受了抗病毒治療的患者中，與HBcrAg<10KU/mL的患者相比，HBcrAg水平在10-99和≥100KU/mL的患者肝硬化發生的HRs(95%CI)分別為2.80(1.83-4.27)和6.45(4.04-10.32)。較高的HBcrAg水平與肝硬化風險增加仍相關。

02 HBcrAg水平越高，肝硬化相關并發癥或肝臟相關死亡風險越高

與HBcrAg<10KU/ml者相比，HBcrAg水平在10-99KU/mL和≥100KU/mL的患者肝硬化相關并發癥和肝臟相關死亡的發生率顯著更高（P<0.001和P=0.001）。

03 中等病毒載量的HBeAg陰性慢乙肝患者中，HBcrAg≥10KU/mL與肝硬化、肝炎復發和HBeAg陰性肝炎風險增加相關

445例中等病毒載量的ALT正常的HBeAg陰性患者，平均隨訪16年，33例患者發展為肝硬化。Youden’s指數分析結果顯示HBcrAg=10KU/mL是最佳風險閾值。與HBcrAg<10KU/mL的患者相比，HBcrAg≥10KU/mL的患者肝硬化風險、肝炎復發和HBeAg陰性肝炎風險顯著增加。

多因素分析，校正年齡和性別后，HBcrAg≥10KU/mL始終與肝硬化風險、肝炎復發和HBeAg陰性肝炎發生風險增加相關。

表1：多因素分析HBcrAg水平與肝炎復發和HBeAg陰性肝炎發生風險的相關性

表2：多因素分析HBcrAg與肝硬化發生風險的相關性

04 HBcrAg≥10KU/mL的患者HBsAg清除率更低

與HBcrAg<10KU/mL的患者相比，HBcrAg≥10KU/mL的患者HBVDNA急劇升高的可能性更大(14.84%vs.4.24%,P<0.001)。

與HBcrAg<10KU/mL的患者相比，HBcrAg≥10KU/mL的患者HBsAg清除的可能性更小(P=0.036)。

肝霖君有話說

有研究顯示中等病毒載量的慢乙肝患者肝硬化和肝癌發生風險較低，所以這部分尤其ALT正常的HBeAg陰性患者，是否需要抗病毒治療仍然存在爭議。以往研究發現，HBcrAg在慢乙肝自然病程和治療方面的的監測有重要意義。該研究證實，HBcrAg較高的ALT正常的HBeAg陰性患者，其發生不良疾病進展風險更高。盡早對這部分慢乙肝患者進行合理抗病毒治療，可幫助其獲得最理想的治療目標，有效控制疾病進展。

臨床上也開展了大量生物預測指標探索的相關研究，主要有HBsAg、HBcrAg和HBVRNA。但預測能力仍然存在爭議，可能聯合多項指標共同預測患者疾病進展，可幫助更多的患者降低遠期不良結局發生風險，實現遠期預后，提高生活質量。

參考文獻：

TsengTC,LiuCJ,YangWT,etal.SerumhepatitisBcore-relatedantigenlevelstratifiesriskofdiseaseprogressioninchronichepatitisBpatientswithintermediateviralload[J].AlimentPharmacolTher,2021.