乙肝在研新藥：REP 2139聯合聚乙二醇干擾素α治療HBV，45%的患者可獲得乙肝的功能性治愈

編者按：全球現有乙肝新藥的研究雖多，但大多數處于臨床早期階段，且三大國際肝病會議的最新報道均顯示，乙肝新藥聯合現有藥物（核苷和/或聚乙二醇干擾素α）的研究越來越多。由加拿大Replicor公司牽頭的一項核酸聚合物REP2139-Ca聯合PEGIFNα治療HBV/HDV共感染患者的最新研究結果顯示，82%的患者可獲得丁肝的功能性治愈，45%的患者可獲得乙肝的功能性治愈，且在隨訪3.5年期間持久性良好。

研究方法

REP301研究是一項開放標簽的非隨機研究，納入12例初治乙型肝炎病毒（HBV）/丁型肝炎病毒（HDV）共感染患者，研究核酸聚合物（REP2139-Ca）單藥序貫聯合聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）治療患者的安全性和有效性，以往已披露的研究結果顯示，HBV/HDV共感染患者獲得了較高的HDVRNA清除率和HBVHBsAg清除率/血清學轉換率。

REP301-LTF研究是一項長期隨訪研究，12例完成上述治療的參與者中有11例參與每6個月一次的評估，共隨訪3.5年。

主要療效指標為安全性和耐受性，次要療效指標為HBV病毒學控制（HBVDNA≤2000IU/mL和ALT復常）、乙肝功能性治愈（HBVDNA低于檢測下限、HBsAg<0.05IU/mL）、HBsAg血清學轉換及丁肝功能性治愈（HDVRNA低于檢測下限及ALT復常）。

研究結果

REP301研究中，12例患者接受了15周REP2139-Ca單藥治療，隨后聯合PEGIFNα治療15周，隨后PEGIFNα單藥治療33周，隨訪24周。共11例患者參與了REP301-LTF研究。

REP2139-Ca聯合PEGIFNα治療HBV/HDV共感染患者的安全性良好

REP301-LTF研究中，11例患者完成3.5年隨訪，所有患者均無嚴重不良反應發生，部分患者出現可逆轉的輕微不良反應。

所有參與者在隨訪過程中，未觀察到肝臟（膽紅素、白蛋白和國際標準化比率）、腎臟、血液學或脂質功能的異常改變。5例參與者（均獲得病毒學控制或乙肝和丁肝功能性治愈）的肝臟硬度值(LMS)下降或復常。

REP2139-Ca聯合PEGIFNα治療HBV/HDV共感染患者的丁肝功能性治愈率達82%，持久率達78%

REP301研究中，治療結束時，82%（9/11）的患者獲得HDVRNA低于檢測下限（丁肝功能性治愈）。REP301研究結束時，78%患者（7/9）維持HDVRNA低于檢測下限的狀態，REP301-LTF研究結束，100%（7/7）的患者維持了丁肝功能性治愈的狀態。

REP2139-Ca聯合PEGIFNα治療HBV/HDV共感染患者的乙肝功能性治愈率達45%，持久率達80%

REP301研究中，45%（5/11）參與者在治療期間實現了HBsAg<0.05IU/mL，80%（4/5）的患者在隨訪期間維持了功能性治愈的狀態。REP301和REP301-LTF研究期間，對HBsAg<0.05IU/mL的患者血樣進一步通過高靈敏度HBsAgNEXT分析（分析靈敏度為0.005IU/mL)。治療期間5例參與者的HBsAg持續低于0.05IU/mL，在初次HBsAg檢測后，這5例在治療期間維持<0.005IU/mL。隨訪期間，60%（3/5）的參與者在3.5年隨訪中保持HBsAg<0.005IU/mL，1例參與者（0.01-0.006）在隨訪結束時獲得HBsAg<0.005IU/mL。

加用PEGIFNα治療后，5例參與者anti-HBs快速增加。REP2139-Ca單藥治療期間，81.8%（9/11）的患者HBsAg免疫復合物（HBsAgICs）伴隨著HBsAg下降而下降，加用PEGIFNα治療期間anti-HBs快速增加而HBsAgICs保持不變或緩慢增加。

REP301-LTF研究期間，90.9%（10/11）患者HBsAgICs水平下降。HBsAgICs的下降或升高與治療期間ALT急性升高無顯著相關性。

REP2139-Ca聯合PEGIFNα治療獲得丁肝功能性治愈的HBV/HDV共感染患者整體療效均佳

7例獲得HDVRNA持續低于檢測下限（丁肝功能性治愈）的患者中，3例患者獲得持續的HBV病毒學應答，4例患者獲得持續的乙肝功能性治愈，這4例患者HBVRNA和HBcrAg在整個隨訪期間始終低于檢測下限。5例患者持續HBVDNA低于檢測下限和HBsAg<1IU/mL，這7例參與者的HBcrAg始終低于檢測下限。

肝霖君有話說

隨著乙肝臨床治愈的高速發展，除了探索現有藥物聯合的優化治療方案外，也有很多抗HBV的新藥處于研發階段。最新2020年EASL年會和AASLD年會等發布的乙肝新藥的研究結果發現，大多數新藥難以有效降低HBsAg水平，臨床治愈率欠佳，且大多數藥物處于臨床研究早期，無藥物進入臨床III期。大多數新藥開始探索聯合現有藥物治療，以追求更高臨床治愈率。

前不久發布在Gastroenterology上的REP2139/REP2165聯合PEGIFNα和TDF治療慢乙肝患者的臨床II期研究結果顯示慢乙肝患者可獲得高達60%的臨床治愈率，這也使得REP藥物備受關注。本研究則發現REP2139-Ca聯合PEGIFNα治療HBV/HDV共感染的患者同樣顯示出良好且持久的治療療效。我們期待有更加振奮人心的結果的出現，幫助慢乙肝真正走向全面臨床治愈時代的同時實現丁肝的功能性治愈。

參考文獻：

PersistentControlofHepatitisBVirusandHepatitisDeltaVirusInfectionFollowingREP2139‐CaandPegylatedInterferonTherapyinChronicHepatitisBVirus/HepatitisDeltaVirusCoinfection[J].HepatologyCommunications,2020.