期刊導讀:核苷降低慢乙肝患者肝癌風險，并未達到預期。

編者按：最新指南[1]指出慢乙肝抗病毒治療的最終目標為延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌和其他并發癥的發生，改善患者生活質量，延長其生存時間。如何最小化慢乙肝人群的肝癌風險，一直是肝病專家探索的熱點問題。最近來自韓國的肝病專家TerryCheuk‐FungYip博士在JournalofGastroenterologyandhepatology上發表述評[2]，認為核苷（NA）治療慢乙肝患者降低肝癌風險還不夠完美，不夠好。

臨床治愈是慢乙肝患者肝癌發生風險最小化的理想目標

TerryCheuk‐FungYip博士評論了Tseng等最近發表在JournalofGastroenterologyandHepatology的最新綜述研究[3]，認可了綜述總結的結果，NA治療的乙肝肝硬化患者的5年肝癌累積發病率仍然很高。其中代償期肝硬化的患者肝癌發生風險高達4.5%-21.6%，而失代償肝硬化患者則高達36.3%-46.5%。

以往多項研究發現NA治療可降低慢乙肝患者肝癌發生風險，但還不夠，TerryCheuk‐FungYip博士也認為這些發現可促使人們對更好的抗病毒療法的需求，以實現乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除，即HBV的功能性治愈（臨床治愈）為目標，將肝癌的風險進一步最小化，其中HBsAg清除后8年肝癌累積發生風險降低至<1%。

HBsAg清除可進一步降低獲得病毒學抑制的患者肝癌發生風險，但NA治療獲得HBsAg清除的概率極低

TerryCheuk‐FungYip博士前期曾發表大量關于NA治療對于降低慢乙肝患者肝癌發生風險的相關研究[4]，后期得出結論：NA治療獲得HBsAg清除后可進一步降低獲得病毒學抑制的慢乙肝患者的肝癌發生風險。

因此臨床治愈也是慢乙肝患者抗病毒治療后將肝癌風險最小化的理想目標。以往肝霖君曾系統分析，慢乙肝患者獲得HBsAg清除后肝癌發生風險顯著降低（相關鏈接），然而NA治療獲得HBsAg清除率極低，1%-3%左右。

我國《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中總結了NA治療的HBsAg清除率，可以發現極低（0-3%）。且最近發表的薈萃分析[6]也證實了這一點，僅約0%-1%（相關鏈接）。

2012年JH上發表的一項法國研究[7]發現慢乙肝患者通過NA治療獲得HBsAg清除需要52.2年。最近發表在JVH的一項韓國研究的長期隨訪數學模型表明[8]，ETV治療的慢乙肝患者需70多年才能獲得HBsAg清除，終身治療不可避免（相關鏈接）。

已有多項研究證實基于聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）治療獲得HBsAg清除率顯著高于NA，優勢患者的HBsAg清除率最高可達80%左右（相關鏈接）。

基于PEGIFNα降低肝癌發生風險顯著優于NA

根據近幾年的相關研究結果我們可以看到：與未治療的對照組相比，經NA治療后的慢乙肝患者的肝癌發生率有所下降，且一線NA（恩替卡韋和替諾福韋酯）優于非一線NA。最近pubmed上線了很多探索不同NA治療降低肝癌風險的相關研究，有的證明ETV優于TDF，有的證明TDF優于ETV，也有研究說降低肝癌風險方面ETV和TDF一樣。

然而根據已發表的研究[9-15]，慢乙肝患者經NA治療，肝癌累積發生率依然較高。2020年發表的兩項研究表明研究[9,10]：慢乙肝患者經恩替卡韋或替諾福韋酯長期治療后的肝癌發生風險仍穩定存在，治療前5年和5年后的肝癌發生率無顯著變化，5年的肝癌累積發生率仍然高達9%以上。

多年來的臨床研究結果[16-22]顯示：IFNα治療包括PEGIFNα治療，可以極大降低慢乙肝患者的肝癌發生風險，5年的肝癌發生風險基本為1%左右，有的甚至僅有0%。近來年多項比較（PEG）IFNα與NA降低肝癌風險作用的研究均發現：PEGIFNα降低慢乙肝患者肝癌風險顯著優于NA[20-22]。

這仍然需要更大樣本的更高循證醫學證據去證實，因此由中國肝炎防治基金會發起設立的“中國降低乙肝患者肝癌發生率研究（綠洲）工程項目”（簡稱‘綠洲’項目）將會對比二者的5年肝癌發生率情況。

肝霖君有話說

近年來比較ETV與TDF降低肝癌發生風險研究非常多，誰更優仍存在爭議。然而肝霖君想說的是，無論博弈得出何種結果，NA治療后的肝癌發生風險仍然較高，且穩定存在。追求臨床治愈是最小化慢乙肝患者肝癌發生風險的最佳選擇，然而NA治療獲得臨床治愈率極低，基于PEGIFNα治療策略（單藥或聯合NA）可顯著提高慢乙肝患者臨床治愈率。因此選擇更優的治療方式追求臨床治愈，進一步降低肝癌發生風險非常必要。

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