代償期肝硬化患者可以用聚乙二醇干擾素α治療追求更好結局嗎？

編者按：代償期乙型肝炎肝硬化患者迫切需要進行抗病毒治療，以延緩其疾病進展。研究證實代償期肝硬化患者進展為失代償期肝硬化的年發生率為3-5%/年，失代償期肝硬化患者5年生存率僅為14%-35%。如果乙肝肝硬化患者不及時通過抗病毒治療減輕組織學進展程度，將會大大提高其肝癌和死亡風險。

我們知道聚乙二醇干擾素α在臨床治愈和預防肝癌方面均顯著優于核苷類藥物。那對于肝硬化這類肝癌風險較高的患者，是否也能通過聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）的治療來追求臨床治愈以及更好地改善遠期結局呢？

失代償期肝硬化是PEGIFNα治療的禁忌癥，但代償期肝硬化并不是。2019年中國《慢性乙型肝炎防治指南》明確推薦對于代償期乙型肝炎肝硬化患者可采用PEGIFNα治療，但需密切監測相關不良反應。以往有研究證實PEGIFNα治療可顯著提升代償期肝硬化患者的療效，對于疾病緩解程度顯著優于核苷類藥物。肝霖君整理了（PEG）IFNα可用于治療代償期乙肝肝硬化的相關證據。

慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[1]指出：非肝硬化HBV感染者的肝癌年發生率為0.5%-1.0%。而肝硬化患者肝癌年發生率可增至3%-6%。以未治療的慢乙肝（CHB）患者作為對照組的多項研究顯示：未治療的CHB患者5年肝癌累積發生率高達15%左右[2-4]，有肝硬化的甚至高達19.6%[5]。全球每年約有88.7萬人死于HBV感染相關疾病，其中肝硬化死亡占52%。

01 （PEG）IFNα可顯著改善慢乙肝患者肝組織學進展

隨著乙肝病程發展，肝臟組織學進展更為嚴重。肝組織學進展是一個處于發展變化中的病理過程，是慢性肝炎向肝硬化發展的必經之路，改善肝臟組織學進展可阻斷CHB患者進展為肝硬化的可能。

來自荷蘭的團隊開展了一項隨機、雙盲的全球多中心研究[6]，納入符合條件的HBeAg陽性CHB患者110例[平均肝炎分數為5.2（1-10分），平均肝纖維化分數為2.6（0-6分），肝硬化占12%]，隨機接受PEGIFNα+LAM治療（n=52）或PEGIFNα+安慰劑治療（n=58），療程52周，治療前和治療結束分別對受試者進行一次肝活檢。結果發現經PEGIFNα治療，無論患者是否發生HBeAg清除，均能顯著改善CHB患者組織學炎癥評分(P<0.001)。

來自于浙江大學附屬第一醫院和上海復旦大學附屬華山醫院的一項回顧性研究[7]分析50例接受48周PEGIFNα聯合治療的CHB患者（所有患者基線肝組織活檢為S≥3，早期肝硬化患者占72%，68.0％的患者的G≥3）數據，結果顯示聯用PEGIFNα治療后患者肝組織學明顯改善（P<0.0001）。

該單位另一項研究[8]回顧性分析40例接受PEGIFNα和NA聯合治療的CHB患者（70%-90%的患者G/S>3）。治療開始后第48周，PEGIFNα和NA聯合治療組的嚴重炎癥和肝纖維化患者的比例顯著降低（P<0.0001）(降低87.5%)。

最新一項來自于解放軍總醫院第五醫學中心的團隊發表的研究[9]前瞻性納入1-12歲的初治HBeAg陰性兒童CHB患者，所有患者ALT>1.5ULN，肝纖維化評分≥3（進展期肝纖維化）。所有患者均接受LAM和干擾素α初始聯合治療。該研究中APRI評分結果顯示所有患兒在初始聯合干擾素α和NA治療后肝組織學均得到顯著改善。

來自于廈門大學附屬第一醫院的相關研究[10]納入67例干擾素α治療的CHB患者（METAVIR評分顯示55.1%的患者≥F2期），分別于治療前和治療96周后應用肝臟瞬時彈性纖維成像（TE）對肝硬度值進行評估。研究發現IFNα治療后患者的肝臟硬度值顯著降低（9.2±3.7kPavs.7.2±1.9kPa；P<0.001）。

我國肝硬化患者中，乙肝肝硬化是最為常見的一類，這與乙肝患者數量大有顯著的關系。HBV感染后，首先可能會導致患者肝纖維化，肝纖維化是肝硬化演變時非常重要的階段[11]。而基于（PEG）IFNα的治療方案對所有CHB患者（無論是嚴重組織學進展或肝硬化患者）均可顯著改善其肝臟炎癥或纖維化情況，若可在CHB患者進入肝硬化或者代償期肝硬化進入失代償期之前，及時有效地抗病毒治療，對肝纖維化情況進行改善，可避免其肝硬化或者肝癌甚至死亡的風險。

02 NA治療乙肝肝硬化患者預防肝癌方面療效差

很多人錯誤地認為乙肝肝硬化均屬于干擾素治療的禁忌癥，從而選擇NA治療。但我們知道，通過NA長期治療的慢乙肝患者的肝癌發生風險仍然穩定存在，包括乙肝肝硬化患者。

一項韓國的研究[12]納入接受ETV/TDF治療的CHB患者3156例，其中肝硬化患者占32.2%。中位隨訪58.3個月期間，有285例（9.0%）患者發生肝癌，其中肝硬化患者占73.7%。NA治療5年的累積肝癌發生率仍高達9.3%，前5年和5年后HCC年發生率并無統計學差異（P=0.347）。且對研究人群進行mPAGE-B評分，低、中和高風險組前5年和5年后HCC的發生率均無統計學差異（P>0.05）。泊松回歸分析表明，NA抗病毒治療的持續時間對HCC發生率的總體趨勢沒有顯著影響（調整后的年發病率比為0.85；P=0.232）。

一項臺灣的研究[13]納入2007年1月至2012年10月于高雄市長貢紀念醫院(734例)或中國醫科大學醫院(663例)接受ETV單藥治療的初治CHB患者1397例。ETV治療5年的累積肝癌發生率高達9.1%，其中肝硬化患者占507例，肝硬化患者經ETV治療的前5年和5-10年肝癌年發生率無顯著性差異（4.5%vs.2.3%，P=0.85）。

廣西醫科大學第一附屬醫院的一項研究[14]納入2004年2月至2019年9月NA治療的198例乙肝肝硬化患者，中位隨訪6.0年（1.0-15.3年）。其中肝硬化患者有16.2%進展為肝癌，其1、3、5、7、9年肝癌累積發生率分別0、8.9%、14.3%、18.6%、23.4%，年均發生率為3.1%；32例肝癌患者中68.7%為小肝癌。NA治療后肝硬化患者的肝癌發生風險仍然很高。

以往多數研究發現NA治療乙肝失代償期肝硬化患者可部分延長生存時間，但無法有效降低失代償期肝硬化患者的肝癌發生風險。

NA藥物在慢乙肝患者中應用廣泛，并有多項研究表明：NA治療可以降低CHB患者的肝癌發生風險，但卻并不能完全消除。且核苷耐藥和復發是乙肝肝硬化患者發生肝癌的獨立危險因素?；诖耍腋胃斡不颊哌x擇更合適的抗病毒治療方式變得很有必要。

03 干擾素α治療代償期肝硬化患者療效及遠期結局佳

（PEG）IFNα治療乙肝肝硬化人群還存在爭議，臨床上的證據也相對較少，但對于代償期肝硬化患者，（PEG）IFNα治療的療效和遠期結局確實不錯。大可不必因為失代償期肝硬化是IFNα治療禁忌癥，而讓代償期肝硬化患者也失去獲得更佳治療結局的機會。

一項意大利的研究[15]顯示HBsAg和/或HCV抗體陽性的代償期肝硬化患者接受IFNα治療后HCC發生風險顯著低于未經治療的患者（風險比為1:3）。

一項日本的研究[5]納入313例HBV相關代償期肝硬化患者，94例為干擾素α治療，其余219例患者未接受治療。其中治療3年末，干擾素α治療組和未治療組的肝癌累積發生率分別為4.5%和13.3%；5年末的肝癌累積發生率分別為7.0%和19.6%；10年末的肝癌累積發生率分別為17.0%和30.8%。干擾素α治療組的肝癌累積發生率顯著低于無治療組（P=0.0124）。

來自解放軍總醫院第五醫學中心的團隊發表的研究[16]納入26例HBeAg陽性的乙肝代償期肝硬化兒童患者。26例患者經IFNα聯合LAM治療后，HBeAg清除率/血清學轉換率、HBsAg清除/血清學轉換率、ALT復常率和HBVDNA清除率均隨著療程的延長逐漸升高。其中12、24、36、48周HBsAg清除率分別為0、11.5%、19.2%和19.2%，呈上升趨勢（X2=8.971，P=0.006）。且48周治療過程中無患者因為不良事件的發生而退出研究。

對于成人肝硬化患者，經IFNα治療1年的HBeAg清除率達50%，遠高于非肝硬化患者的29%(P=0.030)[17]。另一項研究[18]也發現肝硬化患者經PEGIFNα治療78周后HBVDNA和HBeAg轉陰率遠高于無肝硬化患者，且兩組不良反應發生率相似。

肝霖君有話說

NA治療不可避免會出現耐藥和復發問題，可能導致病情進展和生存率下降，而以往研究發現基于PEGIFNα的治療方案可更好地規避耐藥風險，且可獲得良好且持久的應答（相關鏈接）?；诟蓴_素α的治療方案可顯著降低代償期肝硬化患者的肝癌發生風險，且可獲得更佳的臨床應答。多數研究發現代償期肝硬化患者不良反應發生情況與非肝硬化患者相似，安全性良好，因此基于PEGIFNα的治療方案是代償期肝硬化患者取得良好療效和改善遠期結局的優質選擇。我們【臨床治愈集結號】今年也收錄了兩例代償期肝硬化患者經基于PEGIFNα治療獲得臨床治愈并實現組織學改善的病例，供大家參考（相關鏈接一，相關鏈接二）。

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