國內首款RNAi療法乙肝新藥：STSG

據舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司官方網站消息，公司一項“單中心、開放性、劑量遞增評價STSG-0002注射液對無癥狀慢性HBV感染者的安全性、耐受性及初步有效性的Ia期臨床試驗”正在北京大學第一醫院展開，PI（主要研究者）：王貴強主任，崔一民主任。該研究已獲得北京大學第一醫院生物藥學研究倫理委員會批準，正在進行受試者招募工作。

該研究計劃共招募9例受試者，有意者可查看文末聯系方式，招募名額未滿前此信息長期有效（該信息公開發布于2019.12.24）。

此項目研究藥物及相關檢查費用均由舒泰神公司承擔，受試者個人無需付費；受試者能否入選該研究需經由醫生最終判斷。

招募受試者條件

（1）年齡：18～55周歲（包括界值），男女不限；

（2）體重指數BMI：18kg/m2≤BMI≤27kg/m2；

（3）生命體征（檢測前休息5分鐘）：血壓（90mmHg≤收縮壓＜140mmHg，60mmHg≤舒張壓＜90mmHg）、脈搏（60≤脈搏≤100次/分）、體溫≤37°C；

（4）無癥狀慢性HBV感染者，HBeAg（+），篩選前至少6個月持續HBsAg（+），無肝病相關癥狀和體征，血清轉氨酶正常，膽紅素正常；

（5）滿足以下標準中任意一條：

5.1受試者血清HBVDNA＞2×108IU/mL

5.2受試者血清HBVDNA≥1×105IU/mL且≤2×108IU/mL，同時肝組織活檢顯示肝臟炎癥活動度分級為G0或G1；

（6）受試者應在試驗期間和長期隨訪期間內無育兒計劃，并同意采取適當的醫學可接受的避孕措施，避免懷孕或使伴侶懷孕；

（7）愿意參加本研究，并且可以簽署知情同意書。

聯系人：侯醫生

地址：北京大學第一醫院感染科

聯系電話：1390129****

筆者注：上述聯系信息均為公開信息，但筆者相信該試驗的受試者目前已經招募完成，所以，為避免給負責人引起不必要的麻煩，筆者隱藏了電話信息，盡請見諒。

STSG-0002注射液是一款采用RNAi療法的在研新藥，采用的是重組腺相關病毒（rAAV）作為遞送載體。

STSG-0002注射液作用機制

STSG-0002注射液為攜帶靶向HBV基因組P區和X區的shRNA序列表達框的肝噬性復制缺陷重組腺相關病毒。它以重組腺相關病毒（rAAV）作為遞送載體，將目的基因序列導入細胞轉錄生成shRNA，shRNA在細胞質中剪切為單鏈siRNA，隨后通過RNAi機制，特異性地沉默HBV復制相關的pgRNA和HBV蛋白表達相關的sRNA，阻斷HBV病毒復制，降低HBsAg、HBeAg和HBc蛋白的合成和分泌。

STSG-0002具有明顯嗜肝性，單次靜脈給藥可在肝細胞內長期表達siRNA。HBsAg的大幅度降低有望促進HBsAg血清轉化，從而實現HBV功能性治愈。

其作用機制示意圖如下

（圖片來源：LancetGastroenterolHepatol）

在HBV轉基因小鼠模型進行的臨床前研究中，STSG-0002注射液表現出卓越的有效性和長效性，特別是在降低HBV相關抗原方面較已有的NAs類藥物恩替卡韋表現出明顯優勢。

該研究采用每日給藥一次恩替卡韋作為對照組，而STSG-0002注射液在整個研究中只給藥一次，實驗觀察檢測周期總共長達9個月。

研究發現：

1）STSG-0002注射液在給藥后的第一個檢測時間點（給藥后7天）即表現出對血清中HBVDNA滴度的明顯抑制效果，該抑制效果在整個實驗觀察期中保持穩定，直到最后一個檢測時間點（給藥后252天）未見HBVDNA滴度反彈。

2）值得關注的是，在針對HBsAg和HBeAg的檢測中STSG-0002較恩替卡韋表現出明顯的優勢。恩替卡韋給藥組未表現出與空白對照組在血清中HBsAg和HBeAg相關檢測指標的明顯差異，不能降低乙型肝炎表面抗原，而STSG-0002注射液給藥組在給藥后第一個檢測時間點（給藥后7天）即出現血清中HBsAg和HBeAg的顯著下降，該指標在給藥后14天左右達到最低值且在后續檢測中維持相對穩定（中、高劑量組可降低HBsAg至基線水平且穩定維持在這一水平直至實驗結束），直至最后一個檢測時間點（給藥后252天）未見血清中HBsAg和HBeAg顯著反彈。針對給藥9個月后動物解剖后的肝臟相關檢測發現，STSG-0002對肝臟細胞中HBsAg和HBeAg同樣表現出與血清中相關指標類似的的顯著抑制效果。

小核酸基因藥物STSG-0002注射液無明顯全身毒性、生殖毒性、局部刺激性、免疫毒性、過敏性和溶血性風險，主要毒性靶器官為肝臟，表現為可逆性的輕微至輕度肝細胞壞死、膽管增生、炎細胞浸潤。（信息來源：舒泰神官網）（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！