乙肝新藥AB

乙肝新療法較多，大多數指向功能性治愈，其中不乏一些新藥研發被終止的案例。衣殼抑制劑（CapsidInhibitors），是為乙肝抗病毒新靶點設計的，目前全球在研有許多已經進入人體臨床階段，小番健康介紹一下，楊梅制藥公司兩款乙肝新藥研發被終止的案例。

漢譯為楊梅制藥公司，英譯Arbutus公司旗下的AB-423、AB-506都已經終止研發，它們都屬于衣殼抑制劑。小番健康介紹一下衣殼抑制劑藥物原理，乙肝病毒在人體復制過程中，有一個非常重要的步驟，那就是衣殼的裝配。這個環節就需要病毒逆轉錄酶和復制模板cccDNA共同包裹在這個衣殼蛋白當中，這樣才算是成功完成裝配。

如果能夠阻斷病毒衣殼蛋白的裝配環節，就可以阻止后續的病毒逆轉錄過程，乙肝病毒就不會復制。這種衣殼抑制劑要做的事情，就是阻斷上述環節而研發的乙肝新藥之一，屬于新的靶點。根據這個新靶點設計的方向有兩個，一個是磺酰胺類，而另一個是異芳基—二氫嘧啶。

弄懂什么是衣殼抑制劑，我們再談楊梅制藥的AB-423和AB-506，它們都屬于按照衣殼抑制劑設計的新藥，不同的是，AB-423是第一代核心蛋白變構調節劑，而AB-506是第二代該靶點新藥。小番健康通過楊梅制藥官網查到，AB-423的臨床前研究，能夠阻斷復制模板cccDNA的形成，同時阻斷pgRNA衣殼化。

在聯合核苷類似物（NAs）的細胞培養模型中，顯示出抗病毒活性；而作為二代該衣殼抑制劑新藥的AB-506，體外研究顯示聯合NAs能夠降低乙肝表面抗原水平或HBVrcDNA。但506在一期試驗對象為非肝硬化的乙肝DNA陽性的12位乙肝患者中，發生了2例不良事件，在治療周期28天中，治療18天后這2例發生轉氨酶明顯升高，而膽紅素、白蛋白等均正常，未達到既定人體安全性標準，這是導致AB-506被終止研發的主因，即一期人體安全性評估不達標。

反觀該公司的AB-423研發時間更長，EASL2016即2016歐洲肝病學會學術年會上，Arbutus公司研究員公布了乙肝新藥AB-423體外表現良好，作為乙肝全球創新藥之一，小分子抑制劑的代表正是AB-423。楊梅制藥公司總部位于加拿大，是全球最早發起向乙肝功能性治愈療法的制藥公司，所以，我們業內也稱之為乙肝先驅，且楊梅制藥多款在研新藥已終止研發。

除AB-423和AB-506以外，Arbutus公司口服特異性RNA-去穩定劑AB-452也已宣布終止研發。雖然乙肝新藥研發困難重重，小番健康認為，作為乙肝先驅Arbutus公司從未停止乙肝創新藥研發腳步，這點值得廣大讀者欣慰，醫藥技術研發人員從未忘記攻克乙肝。

小番健康結語：目前全球在研的乙肝新靶點衣殼抑制劑（CapsidInhibitors），主要通過阻斷病毒衣殼裝配過程，直接影響乙肝病毒復制。雖然，這種新靶點從原理上可行，但是，通過多數目前國內外研究進度看，已進入到二期臨床試驗的新藥，表現出對人體安全性和耐受性，整體上對慢性乙肝患者（CHB）的e抗原、表面抗原水平影響不大。

但是，在衣殼抑制劑聯合核苷酸類藥物（NAs）時，多數該靶點在研新藥，顯示出優于單獨使用核苷酸類藥物的特點。除了今天介紹的楊梅制藥的AB-423和AB-506，還有前期介紹過的AssemblyBiosciences公司研發的二代衣殼抑制劑ABI-H2158、第一代ABI-H0731、強生公司JNJ-6379和JNJ-0440等，均表現出兩聯療法或三聯療法，對治療后的乙肝患者的HBV-DNA水平處于檢測下限提供參