吉利德科學發布HIV及HBV領域功能性治愈研究的最新數據

近日，吉利德科學發布了在人類免疫缺陷病毒（HIV）功能性治愈與慢性乙型肝炎病毒（HBV）功能性治愈研究上的最新數據。

在2020年反轉錄病毒和機會性感染會議（CROI）上，吉利德科學發布了在研Toll樣受體7（TLR7）激動劑Vesatolimod的1b期試驗結果。該試驗是HIV治愈研究項目的一部分，它評估了Vesatolimod療法與安慰劑相比的安全性、有效性和免疫學應答療效，該研究結果支持進一步評估Vesatolimod作為在研治療方案，以期幫助HIV感染者可以最終停止抗反轉錄病毒治療（ART）。

在2020年亞太肝病年會（APASL）上，吉利德科學公布了口服TLR8激動劑Selgantolimod (GS-9688)在經口服抗病毒藥物獲得病毒學抑制的慢性乙型肝炎患者中進行的二期臨床試驗結果。該試驗主要評估該藥的安全性和有效性，試驗結果顯示口服GS-9688對慢性乙型肝炎患者是安全的，患者耐受性良好，并且可引起劑量依賴性的藥效學改變。

1、關于HIV功能性治愈

在2020年3月召開的CROI，吉利德首次公布了在研Toll樣受體7（TLR7）激動劑Vesatolimod的1b期試驗結果，臨床數據顯示：與安慰劑相比，Vesatolimod的TLR7刺激作用與延長的病毒反彈時間的適度延長、免疫功能的增強和HIV DNA水平的降低有關。同時公布的還有額外的臨床前研究，評估在停止抗反轉錄病毒療法（ART）的情況下，使用Vesatolimod聯合治療實現病毒緩解的潛力。

吉利德科學公司HIV和新興病毒領域高級副總裁Diana Brainard博士表示:

“ 盡管HIV的治療在過去的三十年中取得了顯著進展，但HIV感染者仍然需要終身治療并面對潛在的并發癥。治愈HIV是吉利德公司HIV研發的長期終極目標。以共同的科學認知為基礎，我們在2020年CROI上公布的研究將推進對“功能性治愈”潛在療法的探索，為HIV感染者尋求在停止抗反轉錄病毒治療的情況下長期抑制病毒的方法。”

在2020年CROI上公布的HIV治愈研究策略摘要

Oral 3982: Vesatolimod在HIV控制者（HIV病毒部分抑制者）中的安全性和治療中斷的分析

這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究評估了25名HIV感染者，這些HIV感染者在治療前表現出部分病毒抑制 (HIV RNA拷貝數50-5,000 c/ml)，這組被稱為“HIV控制者”。這一組受試者在繼續接受ART治療的同時，接受10劑每兩周一次的在研TLR7激動劑Vesatolimod或安慰劑，隨后在治療中斷期間停止用藥，密切監測病毒反彈情況和安全性。

研究發現，與安慰劑相比，中斷治療后，Vesatolimod 與更長的病毒抑制時間有關。Vesatolimod組病毒反彈(>50 copies/mL) 中位時間為4.1周，安慰劑組為3.9周(p=0.036)。對于反彈至200 copies/mL，Vesatolimod治療的中位時間為5周，而安慰劑治療的中位時間為4周(p=0.024)。Vesatolimod組的4名患者在6周或更長時間內沒有出現病毒學反彈(>50 c/mL)。

Vesatolimod是一種在研藥物，尚未在全球任何國家獲得批準，其安全性和有效性尚未確定。

Oral 4545: 感染了人/猴免疫缺陷病毒（SHIV）的恒河猴中的主動和被動聯合免疫療法研究

一項單獨研究評估了聯合在研的治療疫苗、在研的廣譜綜合性的抗體（bNAbs），和吉利德在研的TLR7激動劑Vesatolimod作為HIV的治愈策略，以激活和消除潛伏的HIV病毒儲存庫的潛力。HIV bNAbs是一類抗病毒和免疫治療藥物，最初來自具有強烈HIV抗體反應的HIV感染者，目前用于HIV靶向療法的開發。

在該研究中，49只感染SHIV的恒河猴接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯/恩曲他濱/多替拉韋（TDF/FTC/DTG）作為ART治療。24周后，受試動物被分為四組以確定主動免疫和被動免疫的療效: 一組接受Ad26/MVA治療性疫苗（n=12）、一組接受廣譜綜合性的抗體（bNAb）PGT121（n=12）、一組同時接受Ad26/MVA和PGT121（n=10）、一組為假對照（n=15）。除假對照組外，其余各組均同時接受10劑Vesatolimod治療。在第86周，停止ART治療，監測病毒反彈情況140天。

結果顯示：Vesatolimod聯合治療疫苗和PGT121 bNAb治療的10只受試動物中，在ART停藥后，有6只受試動物顯示出病毒反彈延遲和反彈后的病毒學控制；而假對照組受試動物中為0只。這些結果支持進一步研究這種多管齊下的療法。

Poster 4549: PGT121和Vesatolimod在慢性治療感染SHIV的恒河猴中的應用

該研究評估了廣譜綜合性的抗體（bNAbs）與Vesatolimod聯合治療用于SHIV感染恒河猴的療效，這些恒河猴在慢性感染一年后連續接受每日一次抑制性ART（TDF/FTC/DTG）治療30個月。24只感染SHIV的恒河猴被分為三組：一組接受PGT121和Vesatolimod治療（n=8）、一組接受Fc修飾版本的抗體GS-9721和Vesatolimod治療（n=9）、一組為假對照（n=7）。在最初抗體給藥后的第42周，即最后抗體和Vesatolimod給藥后的24周，停止ART治療，并監測病毒反彈情況140天。

結果顯示，在停止ART治療后，假對照組全部受試動物顯示出快速的病毒反彈，中位反彈時間為21天，而接受Vesatolimod與PGT121或GS-9721的聯合治療的受試動物中41%的受試動物抑制了病毒反彈。這些結果表明，在慢性感染期啟動ART治療的恒河猴中， bNAbs與TLR7激動劑聯合應用具有靶向病毒庫的潛在的治療效果。

Vesatolimod，bNAbs PGT121和 GS-9721，以及其他試驗化合物尚未得到美國食品藥物監督管理局或任何其他監管機構的批準。它們的安全性和有效性尚未得到證實。目前還沒有治愈HIV感染或艾滋病的方法。

2、關于慢性乙型肝炎的功能性治愈

在2020年3月召開的APASL，吉利德科學公布了口服 TLR8激動劑Selgantolimod（GS-9688）在經口服抗病毒藥物獲得病毒學抑制的慢性乙型肝炎患者中進行的二期臨床試驗結果。研究表明，口服Selgantolimod對慢性乙型肝炎患者是安全的、耐受性良好的，并且可引起劑量依賴性的藥效學改變。

在2020年APASL上公布的HBV治愈研究最新數據

在該項多中心、隨機、雙盲二期臨床試驗中，48名乙肝e抗原（HBeAg）陽性和陰性的CHB患者被按照 2：2：1 比例隨機分配至三組隊列，分別接受：每周一次3.0mg Selgantolimod（GS-9688）用藥；每周一次1.5mg Selgantolimod（GS-9688）用藥；安慰劑，療程為24周，期間受試者依然繼續使用口服抗病毒藥物。

安全性評估包括監測用藥治療期間出現的不良事件和實驗室檢查異常。

研究的主要有效性終點為第24周時乙肝表面抗原（HBsAg）從基線下降≥1 log10 IU/mL的患者比例；次要終點包括出現HBsAg和HBeAg消失的患者比例以及藥效學標志物、IL-1RA和IL-12p40的變化。

48名被分配至各隊列的受試者，各組的基線特征相似。3.0 mg，1.5 mg和安慰劑組觀察到≥3級不良事件的患者比例分別為0%，10%，0%。

1.5 mg組有1名HBeAg陰性受試者在第24周時達到 HBsAg下降≥1 log10 IU/mL的主要有效性終點。

3.0mg組有1名HBeAg陰性的受試者在第24周時達到 HBsAg消失的次要研究終點，1.5 mg組有1名HBeAg陽性受試者在第24周時達到HBeAg消失的次要研究終點。

研究觀察到在Selgantolimod治療組中IL-1RA和IL-12p40呈現劑量依賴性增加。

研究表明，口服Selgantolimod對慢性乙型肝炎患者是安全的、耐受性良好的，并且可引起劑量依賴性的藥效學改變。在第24周時，有5%的受試者獲得HBsAg下降≥1 log10 IU/mL或HBsAg消失。評估治療48周時免疫學、抗病毒作用和藥效學的研究仍在進行中。

GS-9688是在研化合物，尚未獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）或任何其他監管機構的批準。GS-9688的安全性與療效尚未得到證實。