新乙肝指南再“cue”積極治療乙肝，降低肝癌風險要不遺余力

前言：

我國2019版慢性乙型肝炎防治指南日前正式發布，抗病毒治療適應證的進一步放寬成為新版指南的重要變化之一[1]。積極治療慢乙肝的最終目的是要降低肝硬化、肝臟失代償以及肝癌的發生。然而在應用核苷（酸）類似物治療時，肝癌的發生有時仍然難以避免，我們如何能進一步降低慢乙肝的肝癌風險？《國際肝病》特邀中華醫學會感染病學分會主任委員、北京大學第一醫院王貴強教授結合最新的臨床和基礎研究，啟迪思路。

《國際肝病》：如何看待新版指南中慢乙肝治療適應證的變化？

王貴強教授：剛剛發布的2019年慢乙肝防治指南進一步放寬了慢乙肝抗病毒治療的適應證[1]，并且建議對一些特殊人群，包括肝癌、失代償肝硬化以及肝衰竭等進行更積極的治療（HBsAg陽性就建議抗病毒治療）。擴大治療適應證的目的是希望通過這個策略，使更多的患者獲得抗病毒治療，最終降低肝硬化失代償和肝癌的發生。我們相信通過這個策略，可以進一步降低肝癌和肝硬化失代償的發生率。

在我國目前導致居民死亡的前十位單病種死因中，肝癌排在第6位[2]。我國肝癌的主要原因為HBV感染，比例在80%以上[3]，因此針對乙肝的有效治療是進一步降低肝癌的最主要的手段。

但從目前的數據來看，基于核苷（酸）類似物（NA）的治療，肝癌的發生有時仍然不可避免，仍然有部分患者在NA長期治療以后發生肝癌，尤其是有肝硬化背景的人群。因此進一步降低肝癌風險是我們當前面臨的一個很大的挑戰。

《國際肝病》：如何進一步減低NA治療時肝癌的發生率，當前有哪些新的發現？

研究一：JAMA Oncology發表的韓國大樣本研究示[4]接受替諾福韋酯（TDF）治療的患者的肝癌發生率低于接受恩替卡韋（ETV）治療的患者王貴強教授：近年來大家十分關注NA與肝癌發生的問題。在韓國Lim教授發表在JAMA Oncology雜志上的這項研究之后，陸續又有一些新的數據支持這個觀點，包括今年美國肝病學會年會上也有新的數據支持。當然也有不同的一些意見，所以大家仍然在探索，但目前看到的證據只有兩種情況，TDF治療組的肝癌發生風險低于ETV治療組或與之相似。

研究二：Gut發表日本基礎研究[5]顯示，無環核苷酸類似物（阿德福韋、替諾福韋酯）在體內外均可誘導IFN-λ3產生，體外誘導IFN刺激基因（ISG）、抑制HBsAg的產生。

王貴強教授：日本學者在Gut雜志上發表研究，發現應用核苷酸類似物（替諾福韋酯）治療的患者的血清IFN-λ3水平明顯高于核苷類似物（拉米夫定或恩替卡韋）治療的患者。這是一個很有意思的現象，提示我們思考，替諾福韋這類藥物是否有免疫調節作用。

研究三：Hepatology發表日本基礎研究[6]顯示，無環核苷酸類似物（阿德福韋、替諾福韋酯、丙酚替諾福韋）預處理PBMC，可抑制由LPS誘導的IL-10產生。

王貴強教授：日本Masashi Mizokami教授團隊在Hepatology雜志上發表的這項研究進一步探索了替諾福韋酯，包括TAF（丙酚替諾福韋），這類藥物在免疫調節中的作用。

我們知道，機體的免疫應答分正向和負向，正向免疫應答如IL-12、腫瘤壞死因子、干擾素等，負向免疫應答如IL-10等，起抑制免疫應答的作用。這項研究中，用阿德福韋、替諾福韋酯預處理來自健康志愿者或HBV感染者的外周血單個核細胞（PBMC），可抑制由LPS誘導的IL-10生成。通過抑制IL-10，反過來使IL-12p70、腫瘤壞死因子的產生增加。TAF與阿德福韋、替諾福韋酯同屬無環核苷酸類似物，研究者也對TAF作了相應的研究，發現TAF也具有類似的作用，即抑制LPS誘導的IL-10產生，間接增加IL-12和腫瘤壞死因子的生成。

進一步的研究顯示，無環核苷酸類似物的細胞代謝產物直接與AKT蛋白結合，抑制蛋白向漿膜的轉位，從而抑制AKT的磷酸化，使相應的功能受到抑制。

這是一個非常有意思的現象，阿德福韋、替諾福韋（TFV）這類藥物治療后，可以看到抑制免疫的負面因素被壓制了，而同時正向的免疫介質，IL-12、腫瘤壞死因子等的水平提高了，正好與臨床上所謂的抗腫瘤、抗病毒免疫相吻合。這個研究例數并不多，但是傳達出一個很好的信息。阿德福韋酯、替諾福韋酯和TAF這類藥物確實有一定的免疫調節作用，而拉米夫定、恩替卡韋等沒有這樣的作用，試驗中沒有看到類似的現象。核苷酸類似物和核苷類似物這兩大類藥物抑制病毒復制的作用大同小異，但在免疫調節方面，目前看來有所差異，我覺得也是非常值得深入研究的。

《國際肝病》：臨床醫生可以從這些研究中得到什么啟示？

王貴強教授：臨床醫生應該思考如何把基礎發現與臨床相結合。例如，臨床上治療慢乙肝的重要目的是進一步降低腫瘤風險、實現治愈等，那么核苷酸類似物在這方面是否更具優勢？前述日本研究同時也發現，干擾素聯合核苷酸類似物能夠更好地誘導IL-12等的產生，其潛在的免疫調節作用比干擾素聯合拉米夫定或恩替卡韋更強。這一點與我們的臨床發現也是相吻合的。我們既往的很多探索都發現，干擾素與拉米夫定、恩替卡韋序貫或是聯合治療，并沒有看到提高療效的作用，但是干擾素聯合阿德福韋酯或替諾福韋酯，則看到了不同程度的陽性結果，優于單藥治療。

所以基于目前進一步降低腫瘤風險和臨床治愈的理念以及核苷酸類似物可能具有一定的免疫調節、免疫增強作用的機制，干擾素和核苷酸類似物聯合治療的策略非常值得深入探索。

應該說，日韓學者做了非常好的工作，為我們的臨床研究和臨床治療策略提供了很好方向。希望我國學者在此基礎上，開展深入的基礎研究，進行完善的臨床試驗設計，通過大樣本數據進一步挖掘核苷酸類似物在免疫調節，包括進一步降低腫瘤風險方面的價值，同時更重要的是，開發更好的治療策略，提高乙肝臨床治愈的可能。

結語：盡管乙肝新藥的研發取得了很大的進展，但可以確定的是，在當下以及未來很長一段時間內，盡可能地抑制病毒復制仍是慢乙肝治療不可動搖的準則。在此基礎上，用好現有藥物、優化治療方案，則有助于進一步降低肝癌風險，提高臨床治愈可能。替諾福韋（TFV）與恩替卡韋相比，可能能降低更多HCC風險；核苷酸類似物可能具有一定的誘導抗病毒免疫、抗癌免疫的作用；早期ALT復常與HCC風險下降有關，而不同NA治療時的ALT復常率存在區別……這些最新發現間是否存在內在的聯系，背后的機制是什么，體現在臨床上可引起哪些相應變化，都值得我們加以關注并深入探索。

參考文獻：

1．中華醫學會感染病學分會，中華醫學會肝病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）. 臨床肝膽病雜志. 臨床肝膽病雜志, 2019, 35(12): 2648 -2669.

2．Zhou M1, Wang H2, Zeng X1, Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019 Sep 28;394(10204):1145-1158. 3．Wang MJ, Wang YT, Feng XS, et al. Contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus to liver cancer in China north areas: Experience of the Chinese National Cancer Center. Int J Infect Dis. 2017;65:15-21.

4．Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: A Korean nationwide cohort study. JAMA Oncol 2019;5:30–36.

5．Murata K, Asano M, Matsumoto A, et al. Induction of IFN-λ3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection. Gut 2018; 67: 362-71.

6．Murata K, et al. Immunomodulatory mechanism of acyclic nucleoside phosphates in treatment of hepatitis B virus infection. Hepatology. 2019 Sep 17. doi: 10.1002/hep.30956