HepDART 2019：在研乙肝新藥EDP

當前針對慢性乙型肝炎的療法可有效抑制病毒復制，但鮮少能實現功能性治愈，這就需要開發新的抗病毒藥物以滿足該目標。HBV核心蛋白在病毒復制周期的多個步驟中起著至關重要的作用，并已被提出作為功能性治愈的潛在治療靶標。

在本次 HepDART 2019大會上，Enanta Pharmaceuticals 公司研究人員發表了一項關于該公司在研新型核心抑制劑類在研乙肝新藥 EDP-514 的臨床前表征數據。

在體外環境確定 EDP-514 對病毒衣殼裝配的影響。在穩定的細胞系（HepG2.2.15，HepAD38 和 HepDE19）和原代人肝細胞中表征其在病毒復制周期不同階段的抗HBV活性。在瞬時轉染HepG2細胞中評估針對不同HBV基因型和抗性突變體的活性。

EDP-514 在體內環境的功效是在人肝嵌合小鼠模型中進行評估的，該模型是通過將人肝細胞移植到尿激酶型纖溶酶原激活劑/嚴重聯合免疫缺陷（uPA / SCID）的小鼠中，然后用HBV C型病毒感染8周才建立的持續/慢性感染模型。 用EDP-514，恩替卡韋或媒介物對照治療小鼠12周，然后在停藥后再隨訪4周。

研究結果顯示，EDP-514 在體外和HBV感染的細胞中誘導了空衣殼的組裝，但沒有導致核心蛋白聚集或降解，從而證實它是II類核心抑制劑。EDP-514 在 HepAD38，HepDE19 和 HepG2.2.15 細胞中分別以 18nM、27 nM 和 17 nM 的 EC50 水平抑制 HBV DNA 復制。另外，EDP-514 阻止了人原代肝細胞中 cccDNA 的從頭形成，EC50為 98 nM。 該化合物對所有HBV基因型A-H具有活性，效力范圍為9-32 nM，并且其功效不受已知的抗核苷（酸）類似物耐藥變異體的影響。

新型HBV核心抑制劑 EDP-514 與核苷（酸）類似物或I類核心抑制劑的聯合用藥在體外產生協同抗病毒作用。此外，用 EDP-514 治療HBV感染的人肝嵌合體小鼠12周可導致病毒載量減少呈現時間和劑量依賴性。分別以 25mg、50mg、75mg 和 100 mg / kg BID（每天兩次） 口服 EDP-514 后，從基線開始的最大 HBV DNA 降低分別為 2.99 log10、3.61 log10、3.95 log10 和 4.43 log10。 EDP-514 處理還導致HBV RNA 減少大于 3 log10，而恩替卡韋則無此作用。然而在停藥后病毒就出現反彈。

綜上數據，EDP-514 是一種新型HBV核心抑制劑，具有良好的臨床前藥代動力學和安全性。 它是HBV復制的有效抑制劑，可防止 cccDNA 從頭形成。 在體內，EDP-514治療被HBV感染的PXB小鼠可產生深度長時間的病毒 DNA 和 RNA 抑制。 總體而言，這些數據支持 EDP-514 作為HBV潛在治療藥物的開發。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

信息來源HepDART 2019大會論文集：Preclinical profile of a novel, potent HBV core inhibitor, EDP-514